La funcionalidad anabólica de la mTOR vía la mTORC1
La vía mTOR integra un conjunto diverso de señales ambientales, como las señales del factor de crecimiento y el estado nutricional, para dirigir el crecimiento de células eucariotas.
Durante las últimas dos décadas y media, el mapeo sobre la señalización de la vía mTOR ha revelado que controla la acumulación de biomasa y el metabolismo mediante la modulación de procesos celulares clave, incluida la síntesis de proteínas y la autofagia.
Dado el papel central de la vía en el mantenimiento de la homeostasis celular y fisiológica, la desregulación de la señalización de mTOR se ha implicado en trastornos metabólicos, neurodegeneración, cáncer y envejecimiento. En esta revisión, se muestra los avances recientes en nuestra comprensión de la compleja regulación de la vía mTOR y discutimos su función en el contexto de la fisiología, la enfermedad humana y la intervención farmacológica.
La arquitectura de mTORC1 y mTORC2
La mTOR es una serina / treonina proteína quinasa de 289 kDa en la familia de las proteínas quinasas relacionadas con PI3K (PIKK). En los mamíferos, constituye la subunidad catalítica de dos complejos distintos conocidos como complejo mTOR 1 (mTORC1) y mTORC2. Estos complejos se distinguen por sus proteínas accesorias y su sensibilidad diferencial a la rapamicina, así como por sus sustratos y funciones únicos.
La activación de la vía mTOR marca la entrada celular en un régimen de «crecimiento» caracterizado por aumentos tanto en el tamaño celular como en el número celular. Para mantener el ritmo de la demanda metabólica en estas células en crecimiento, mTORC1 y mTORC2 inician cascadas biosintéticas para apoyar el anabolismo y la proliferación celular.
Los roles de la mTORC1
La mTORC1 fosforila sustratos que aumentan la producción de proteínas, lípidos, nucleótidos y ATP al tiempo que limitan la descomposición autofágica de los componentes celulares. La ciencia ha estudiado los principales sustratos y efectores aguas abajo de mTORC1; muchos de estos efectores se identificaron por primera vez a través de análisis fosfoproteómicos en las líneas celulares.
Sin embargo, este enfoque está lejos de ser integral: la función mTORC1 es exquisitamente sensible al contexto fisiológico y farmacológico, y ciertos sustratos mTORC1 son resistentes a la inhibición por la rapamicina. Pensamos que los estudios futuros que usen inhibidores de mTORC1 novedosos y específicos pueden descubrir sustratos adicionales y procesos dependientes de la vía mTORC1.
La activación de la síntesis de proteínas
La síntesis de proteínas es el proceso más intensivo en energía y recursos en las células en crecimiento, aunque las trascripciones no forman parte de lo que queremos explicar.
La señalización de la vía mTOR se activa mediante aminoácidos, insulina y factores de crecimiento, y se ve afectada por la deficiencia de nutrientes o energía.
Recordemos que en estos procesos complejos, la vía mTOR regula numerosos componentes implicados en la síntesis de proteínas, incluidos los factores de iniciación y alargamiento, y la biogénesis de los ribosomas.
Lo que pasa que la mTOR es una proteína multidominio y miembro de la familia de las quinasas relacionadas con fosfoinositida (PI) 3-quinasas (PIKKs; que también incluyen ATM y ATR, proteínas involucradas en la reparación del ADN).
La vía MTORC1 actúa mediante el ARNm
La mTORC1 promueve la síntesis de proteínas en gran medida a través de la fosforilación de dos efectores clave, p70S6 quinasa 1 (S6K1) y la proteína de unión a eIF4E (4EBP).
- La mTORC1 fosforila directamente el efector S6K1 en su sitio con motivos hidrofóbicos, permitiendo su posterior fosforilación y activación por PDK1.
- El efector S6K1 fosforila y activa varios sustratos que promueven el inicio de la traducción de ARNm, incluido eIF4B, además fosforila y promueve la degradación de otros compuestos, mejorando la traducción del ARNm, mediante compuestos de unión. En este proceso también inhibe algunos compuestos para evitar uniones y secuestros que no servirán para la síntesis proteica.
Aunque se ha apreciado durante mucho tiempo que la señalización de la mTORC1 regula la traducción de ARNm y como afecta a clases específicas de transcripciones de ARNm, los análisis globales hasta ahora revelaron que, si bien la inhibición aguda de la vía mTOR suprime moderadamente la traducción general de ARNm, afecta más profundamente ARNm que contienen compuestos y genes involucrados en la síntesis proteica directamente.
La vía MTORC1 y la regulación de la rotación de proteínas
Además de los diversos procesos anabólicos descritos anteriormente, la mTORC1 también promueve el crecimiento celular al suprimir el catabolismo proteico, especialmente la autofagia. En este escenario existe una actividad relativa entre la mTORC1 y la vía AMPK en diferentes contextos celulares y en gran medida determina el alcance de la inducción de autofagia.
La mTORC1 también regula la autofagia en parte por fosforilación e inhibición la translocación nuclear del factor de transcripción EB (TFEB), que impulsa la expresión de genes para la biogénesis lisosómica y la maquinaria de autofagia, lo que indica que existen otras vías secundarias, que trabajan juntas tanto para equilibrar el recambio proteico, como desarrollar un proceso que sirve para restaurar grupos libres de aminoácidos, así como inducir a un aumento compensatorio en el recambio de proteínas para equilibrar el aumento de la tasa de síntesis de proteínas.
Dado que los compuestos relacionados al proceso son responsables de la mayoría de la degradación de proteínas en células humanas, ¿será que la mTORC1 regula este proceso?
Fuentes
- Physiology Research (Bethesda) – 2006: The mTOR pathway in the control of protein synthesis.
- Cell Research – 2017: The mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease
