Regulación de la proliferación y diferenciación de las células satélite y de la síntesis proteica
El crecimiento muscular se vincula específicamente al comportamiento celular relacionado a los factores de crecimiento
La necesidad de mionúcleos provenientes de las células satélite implica que éstas se proliferen y se diferencien es por ello que en un estudio americano complejo se examinó el efecto de variados factores en la regulación de la proliferación y diferenciación de las células satélite y de la síntesis proteica, presentándose aquí los más usualmente referenciados por la literatura científica y vinculados al crecimiento muscular.
La insulina
Esta hormona actua como reguladora do metabolismo proteico muscular, mas no está aún completamente aclarado cual de los mecanismos a través de los cuales la insulina promuove el anabolismo muscular.
- La insulina es una hormona producida en las células β pancreáticas en respuesta a la presencia de nutrientes (principalmente glucosa) en la sangre y tiene como función estimular la utilización de esos nutrientes, inhibiendo la utilización de substratos endógenos.
- Está descrito que la insulina activa diversas proteínas que fosforilan factores reguladores de la síntesis proteica; además, algunos estudios demostraron que la insulina atenúa la proteólisis inducida por la ubiquitina, que se piensa es la principal responsable por la degradación de las proteínas musculares, pudiendo degradar también las miofibrilas, principales proteínas del músculo esquelético.
- Por otra parte fue demostrado que la infusión local de insulina estimula la síntesis proteica muscular (SPM) durante lo reposo, sin embargo el efecto adicional en la SPM fue escaso después de ejercicio de resistencia; pero, un normal aumento de la proteólisis en el periodo post-ejercicio de resistencia fue disminuido gracias a la infusión local de insulina.
A pesar de que el aumento de la insulina plasmática es asociado con el aumento del anabolismo proteico muscular in vivo en humanos, esta hormona no debe ser vista como un regulador primario de la SPM, ya que en la ausencia de aminoácidos en circulación el efecto de la insulina en la SPM es modesto.
El factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1)
El IGF-1 es uno de los factores fiscales del crecimiento muscular mejor caracterizados; la mayor parte del IGF-1 circulante es sintetizada en el hígado, sin embargo,
losestudios demuestran que una variante, producto del procesamiento (splicing) de la secuencia de ADN codificadora del IGF 1, es sintetizada por el músculo esquelético cuando éste es estimulado por el ejercicio, pero no en reposo.
- A esta variante le fue puesto el nombre de factor de crecimiento mecánico (MGF), ya que es expresada en respuesta al estímulo mecánico, sin embargo, el tejido muscular expresa también el IGF-1 circulante, siendo el efecto de este más ligero, en el que respeta a la hipertrofia muscular.
- Diversos estudios demuestran un aumento de la proliferación y diferenciación de las células satélite cuando los niveles de IGF-1 están elevados.
Además de la relación IGF1 – células satélite existen otras razones para que el IGF-1 sea considerado un poderoso factor inductor del crecimiento muscular, ya que está establecido que el aumento de los niveles de IGF-1 conduce a un aumento de la síntesis proteica e induce la hipertrofia muscular.
Existen diversas vías de señalización utilizadas por el IGF-1, entre las cuales la vía de la calcineurina – NFAT, la vía de la cínase del MAP (MAPK) y la vía de la cínasis del
fosfatidilinositol-3OH (PI3K).
El factor de crecimiento del hepatocito (HGF)
El HGF es una citocina multifuncional, inicialmente descrita como un mitógeno en hepatocitos maduros; sin embargo, el HGF y su receptor (c-Met) fueron localizados en células satélite y asociados la miofibras.
- El HGF es capaz de promover la proliferación de células satélite; además, la adición de esta citocina atenua la diferenciación de las células satélite, a través de la inhibición de los factores de regulación miogénicos.
El factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF)
Es una familia compuesta por nueve diferentes isoformas expresadas por diversas células, habiendo una isoforma (FGF6) que es solo expresada por el músculo esquelético.
- Estudios desarrollados demuestran que las isoformas FGF1, 2, 4, 6 y 9 estimulan a proliferación celular, mientras las FGF5, 7 y 8 no poseen actividad mitogénica.
- Además del aumento de la proliferación celular, se observó que la familia FGF atenúa la diferenciación de las células satélite en miofibras.
Sin embargo, resultados antagónicos en estudios hacen que el papel funcional del FGF6 en el músculo no sea aún claro; los niveles de FGF son proporcionales a la expresión de sus receptores que, en población se encuentra aumentada cuando hay mayor proliferación y más pequeña diferenciación de las células satélite.
Así como el IGF, el FGF utiliza la vía de señalización de la cínasis del MAP en la inducción del aumento de la proliferación, no siendo sin embargo, a través de esta vía que
el FGF media la supresión de la diferenciación celular.
La miostatina
La miostatina es una proteína de la familia de las supercitocinas de los TGFβ (factor de crecimiento transformante); en uin adulto, la miostatina es expresada casi exclusivamente en el músculo-esquelético, a pesar de encontrarse algún RNA codificador de la miostatina en el tejido adiposo.
- Dependiendo del lugar de supresión en el gen de la miostatina, en estudios «in vivo», ratones transgénicos exhibieron hipertrofia o hiperplasia de las fibras musculares, tales efectos parecen ser disociados el tiempo, ocurriendo la hiperplasia durante el desarrollo embrionario y la hipertrofia durante el crecimiento post-natal; así, la miostatina tiene el papel de regular negativamente el crecimiento de la masa muscular siendo expresada por las células satélite inactivas y manteniéndolas en este estado.
- La miostatina parece ejercer sus efectos disminuyendo la expresión de los reguladores miogénicos, entre los cuales el Myo D y la miogenina, necesarios en los procesos de diferenciación, y el Myf 5, regulador de la proliferación de los mioblastos.
La mammalian target of rapamicin (mTOR)
El objetivo-núcleo mamífero de rapamicina mTOR es una cínasis de serina-treonina, cuya vía de señalización comprende una variedad de funciones, entre las cuales se encuentra la regulación de la síntesis proteica, la proliferación celular, la apoptosis y la autofagia; la misma es activada por el Akt que, por su parte, es activado por el IGF-1 e inhibido selectivamente por la rapamicina.
- Es una cínasis que emergió recientemente como regulador llave del crecimiento celular y que integra señales provenientes de factores de crecimiento, nutrientes y del estado energético, de forma a controlar la síntesis proteica y otras funciones celulares.
- El papel del mTOR en el crecimiento muscular fue demostrado en estudios in vivo en los cuales la rapamicina bloqueó la hipertrofia.
El factor de iniciación eurariótico (EIF4Y)
Es una de las subunidades del complejo de iniciación de la traducción; se conecta al mRNAcap y es importante en la estabilización y selección del mRNA a ser traducido;
- Las alteraciones del estado de fosforilación o de la disponibilidad del eIF4Y para conexión del eIF4G parecen modular la función del complejo eIF4F (constituido por el eIF4A, eIF4Y y eIF4G), habiendo sido sugerido que la fosforilación del eIF4Y aumenta la tasa de traducción debido al aumento de la afinidad de este con el eIF4G, eIF4A y/o con el mRNAcap.
- Se piensa que la disponibilidad del eIF4Y para formación del complejo eIF4F es modulada por la fosfoproteína inhibidora de la traducción 4Y-BP1; esta compite con el eIF4G por la conexión al eIF4Y, teniendo capacidad de inactivar este último.
Las alteraciones en la afinidad relativa del eIF4Y versus 4Y-BP, debido a la fosforilación de una o más de estas proteínas parecen regular las tasas de traducción y consecuentemente, la síntesis proteica.
La 4Y-BP constituye una de las proteínas de la cascada de señalización del mTOR, y su fosforilación por parte de este impide su conexión al eIF4Y, que puede asociarse al mRNA a traducir y al eIF4G.
